Psicodélicos e neuroplasticidade: uma revisão sistemática desvendando os biológicos fundamentos de psicodélicos

Estudos clínicos sugerem que psicodélicos, como ayahuasca, DMT, psilocibina e LSD, têm potencial terapêutico em condições relacionadas ao estresse. Essas substâncias têm efeitos cognitivos, antidepressivos, ansiolíticos e anti viciantes, que se acredita serem o resultado de alterações bioquímicas semelhantes aos antidepressivos convencionais ou a uma substância cetamina de ação rápida. A via proposta é aumentar a neuroplasticidade cerebral. Esta revisão tenta refutar as evidências de que os psicodélicos induzem neuroplasticidade, focando nos efeitos da neuroplasticidade nos níveis celulares e moleculares dos psicodélicos após uma administração única e repetida. Quando os parâmetros comportamentais são descobertos em estudos selecionados, as vias bioquímicas estarão ligadas aos efeitos comportamentais.

Além disso, destacam-se as lacunas de conhecimento em fisiologia relacionadas aos desfechos clínicos psiquiátricos. Uma busca na literatura rendeu 344 resultados. A Triagem de títulos e resumos reduziu o número de estudos para 35; oito foram adicionados de outras fontes, e uma seleção final de 16 estudos pré- clínicos e quatro clínicos foi feita. Estudos (n=20) mostram que um único medicamento psiquiátrico causa mudanças rápidas nos mecanismos de plasticidade nos níveis molecular, neuronal, sináptico e dendrítico

Após uma única administração psicodélica, a expressão de genes e proteínas relacionadas à plasticidade, como o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro ( BDNF), é alterada, resultando em neuroplasticidade alterada. Este último incluiu mais complexidade dendrical, o que lhe permitiu sobreviver aos efeitos psicodélicos. A administração repetida de um medicamento psiquiátrico estimulou a neurogênese e aumentou os níveis de mRNA de BDNF por até um mês após o tratamento. Os achados atuais mostram que os psicopatas induzem adaptações moleculares e celulares relacionadas à neuroplasticidade, e sugerem que essas adaptações correm paralelamente aos efeitos clínicos dos psicopatas, talvez os subjugando.

Introdução aos alucinógenos serotoninérgicos

Os alucinógenos serotoninérgicos clássicos (psicodélicos) são uma classe de compostos psicoativos que produzem efeitos que alteram a mente através do antagonismo dos receptores da serotonina (5-HT), particularmente o receptor 5-HT2A. Psilocibina, dietilamida de ácido lisérgico (LSD), N, N-dimetiltriptamina (DMT), e ayahuasca, uma bebida contendo DMT, são exemplos de psicodélicos prototípicos usados ​​recreativamente que demonstraram influenciar estados fisiológicos, cognitivos e emocionais humanos, incluindo mudanças de humor e aumento da consciência em processamento.

Os psicodélicos são considerados fisiologicamente seguros porque não causam toxicidade física. Os efeitos dependem da quantidade, tipo de substância, via de administração, peso corporal, tolerância, idade, espécie e metabolismo, com doses mais altas frequentemente intensificando efeitos subjetivos em comparação com doses mais baixas. Outros preditores significativos de efeitos psicóticos incluem estado mental (conjunto) e ambiente (conjunto), humor e personalidade. Quando vistos de perto, esses psicodélicos diferem ligeiramente em suas características farmacológicas. Após a ingestão, a psilocibina, que é encontrada em cogumelos específicos, como o Psilocybe Cubensis, é rapidamente degradada em seu metabólito ativo na psilocina. Tanto a psilocina quanto a psilocibina mostram afinidade por uma ampla gama de receptores de serotonina (5-HT1A/B/D/E, 2B, 5, 6, 7) com alta afinidade pelo receptor 5-HT2A. Os efeitos psicológicos começam 10 a 40 minutos após a ingestão e duram de 2 a 6 horas.

Foi demonstrada uma farmacocinética linear na faixa de dose de 0,3-0,6 mg/kg. Os receptores 5-HT1A/D, 2A/B/C e 5-HT6 , assim como os receptores de dopamina D1 e D2 e ​​adrenérgicos, são todos afetados pelo LSD. Ele tem um antagonismo compartilhado para os receptores 5-HT2A e dopamina D2. O efeito agudizado da concentração plasmática de uma dose moderada de LSD, 75-150g pó para humanos, mostra efeitos farmacocinéticos proporcionais à dose que dura 6-12 horas, com os maiores valores após 1,5 horas. O DMT e seu análogo 5-MeO-DMT são agonistas dos receptores 5-HT1A/D, 2A e 5-HT6, bem como dos receptores 5-HT1A e 2A/B/C, respectivamente.

A ayahuasca também contém alcalóides não psicoativos que atuam como inibidores da monoamina oxidase, além do DMT.Esses compostos permitem que o DMT contorne o sistema digestivo e chegue ao cérebro não metabolizado. Quando o DMT é administrado sem os outros componentes da ayahuasca, os efeitos começam minutos após a ingestão e duram 15 minutos. Os efeitos da ayahuasca são perceptíveis 30 minutos após a ingestão, com duração de 3 horas e pico de 1,5-2 horas, que corresponde ao pico de concentração plasmática de DMT, indicando que o DMT desempenha um papel significativo na farmacologia da ayahuasca. Além de seus efeitos graves, estudos mostraram que os psicopatas também causam alterações em processos, como os mencionados acima, além da expectativa de vida no plasma sanguíneo. Naturalistas, por exemplo, encontraram melhorias nos processos emocionais e cognitivos após a administração oral de psilocibina e ayahuasca em um ambiente social por até quatro semanas após a experiência, em comparação com um grupo controle.

As alterações na neuroplasticidade estão entre as adaptações bioquímicas que podem estar ligadas às mudanças comportamentais e cognitivas duradouras dos psicodélicos. A neuroplasticidade é a capacidade do cérebro de mudar ao longo do tempo e inclui mudanças na estrutura celular, plasticidade estrutural e mudanças na eficiência da transmissão sináptica (também conhecida como plasticidade funcional). Plasticidade estrutural e funcional são processos moleculares e celulares que estão interligados. Para compreender completamente o alcance dos efeitos psiquiátricos nesses níveis, é necessário primeiro obter mais informações sobre os níveis em que a neuroplasticidade pode ocorrer, bem como as substâncias envolvidas.

As alterações na neuroplastia ocorrem em nível molecular por meio de vias de sinalização, ou cascatas de proteases intracelulares que transportam sinais dos receptores para o DNA. As vias de sinalização são desencadeadas pelo influxo de Ca 2+ via despolarização ou ativação do receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) Ca2+/proteína quinasa dependiente de calmodulina (CaMK2), extracellular quinase 1/2 (ERK1/2), proteína quinase ativada por mitógeno (MAP) /ERK, and BDNF/receptor de tropomiosina quinase B (BDNF/TrkB) are among them. A proteína de ligação a CREB (CREB) ou o complexo nuclear kappa B (NF-kB) são ativados no núcleo, permitindo a modulação de processos genéticos e plasticidade proteica. Por exemplo, genes de expressão imediata (IEGs) como c-Fos, Arc, Egr 1/2, C/EBP-, Fosb, Junb, Sgk1, Nr4a1 e Dusp1 são rapidamente expressos na atividade neural e são essenciais para a plasticidade da sinapse. Alterações na expressão de genes ligados à plasticidade podem ter impacto na neuroplasticidade celular.

As alterações no celular podem ser estruturais ou funcionais, e ambos os tipos possuem níveis diferentes que serão listados aqui. Plasticidade neuronal, plasticidade dendrítica e plasticidade sináptica são exemplos de plasticidade estrutural. A plasticidade dos neurônios é baseada na neurogênese, ou geração de neurônios, e ocorre em vários estágios. Para começar, células proliferantes são produzidas na zona subgranular do hipocampo e se diferenciam em neurônios granulares. Células em proliferação que sobrevivem à morte celular apoptótica migram e amadurecem em grânulos recém- formados, formando uma rede hipocampal completa. A plasticidade dendrítica inclui mudanças no número ou complexidade das pontas dendríticas, onde um grande número de espinhos e ramos dendríticos complicados refletem mais força sináptica. É vital lembrar que a liberação extensa de GABA e glutamato leva à formação de espinhas dendríticas.

Para concluir, assume-se que as alterações neurobiológicas, particularmente a neuroplasticidade aprimorada, estão sujeitas a efeitos terapêuticos psiquiátricos. As técnicas listadas acima podem ser usadas para avaliar as mudanças na plasticidade após o uso de psicodélicos em comparação com uma linha de base, um placebo ou um grupo controle. Para compreender plenamente o potencial terapêutico desses compostos, é necessário compreender as vias biológicas dos efeitos agudos e persistentes dos psicodélicos. Apesar de os psicodélicos ainda não terem um uso terapêutico reconhecido em psiquiatria, descobertas preliminares promissoras de seu potencial terapêutico apoiam novas pesquisas e fornecem informações sobre os fundamentos bioquímicos dos transtornos psiquiátricos.

Para abordar essa lacuna de conhecimento e responder à questão de quais efeitos psicológicos (efeitos serotoninérgicos) têm na neuroplasticidade molecular e celular, uma revisão sistemática foi realizada com foco apenas em psicodélicos serotoninérgicos clássicos (incluindo psilocibina, LSD, ayahuasca, DMT e seus estreitamente análogos relacionados). As substâncias desta lista foram escolhidas com base em seu antagonismo compartilhado com os receptores 5-HT2A. De acordo com os ISRSs e a cetamina, a hipótese de que os psicodélicos aumentam a neuroplasticidade molecular e celular foi testada. As substâncias desta lista foram escolhidas com base em seu antagonismo compartilhado com os receptores 5-HT2A. De acordo com os ISRSs e a cetamina, a hipótese de que os psicodélicos aumentam a neuroplasticidade molecular e celular foi testada. As substâncias desta lista foram escolhidas com base em seu antagonismo compartilhado com os receptores 5-HT2A. De acordo com os ISRSs e a cetamina, a hipótese de que os psicodélicos aumentam a neuroplasticidade molecular e celular foi testada

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